目前全球已批准了六种ALK酪氨酸激酶抑制剂 （TKI） ★★◆■，涵盖三代 （1G、2G和3G） ，用于治疗晚期或转移性ALK融合阳性 （ALK+） NSCLC患者。作为初始ALK TKI疗法，所有六种药物均有效■■◆，总体反应率约为70%-80%。但重要的是★■★，与耐药突变、脑渗透性或安全性相关的考虑因素限制了每种TKI的临床获益程度。由此，迫切需要开发下一代高选择性和具有脑渗透性ALK TKI■★，它可以抑制多种ALK单一和复合耐药突变■★◆■，同时保留TRK正常活性功能。

　　受体酪氨酸激酶间变性淋巴瘤激酶 （ALK） 可通过异常基因融合、点突变和部分缺失激活，从而引发人类癌症发生。ALK融合最初被发现为间变性大细胞淋巴瘤中的致癌融合，3%-5%的非小细胞肺癌 （NSCLC） 中存在致癌ALK，神经母细胞瘤、神经胶质瘤、炎性肌纤维母细胞瘤和其他癌症中也检测到了致癌ALK。ALK已报告超过90种融合伴侣。EML4占NSCLC中ALK融合的84%，已知至少有15种EML4-ALK断点变体■◆◆★，其中最常见的是变体1 （v1） 和变体3 （v3） ，它们分别将ALK外显子20与EML4外显子13和外显子6连接在一起★◆◆◆★。每个融合伴侣和断点变体可能会对ALK亚细胞定位、稳定性■◆、转化和转移能力★◆◆◆★■、药物敏感性以及产生耐药突变的倾向产生不同的影响。

　　三代酪氨酸激酶抑制剂 （TKI） 已获批用于治疗间变性淋巴瘤激酶 （ALK） 融合阳性的非小细胞肺癌◆◆★■◆◆。然而，没有一种药物能够同时满足广泛的耐药性覆盖◆★■◆◆、脑活性和避免临床剂量限制性TRK抑制的综合需求。在本研究中，研究团队综合考量并合理设计了一款新型TKI NVL-655，测试发现其对96%的测试激酶组的ALK选择性50倍。在体外实验中发现，NVL-655可抑制多种ALK融合、激活改变和耐药性突变，与已获批的ALK TKI相比■★■★，其对ALKG1202R单一和复合突变的效力提高了≥100倍。在体内实验中，其可抑制12种不同肿瘤模型中肿瘤细胞的生长★◆■◆■，包括颅内和患者来源的PDX模型。并且基于安全性考量发现，NVL-655对ALK的抑制比对TRK的选择性高22倍至874倍。而这些临床前的发现得到了NVL-655正在进行的首次人体I/II期试验的三个成功案例的支持■■◆，这些案例研究证明了对接受过大量治疗的ALK融合阳性非小细胞肺癌患者 （包括患有脑转移和单个或复合ALK耐药突变的患者） 的初步有效性和安全性的概念验证。

　　综上所述，通过结合针对单一和复合ALK耐药突变的广泛活性、脑渗透性和选择性，NVL-655解决了目前批准的ALK抑制剂的主要局限性，并有可能成为针对ALK驱动癌症患者的第四代抑制剂的独特进步。